道光十五年(1835)第二甲第四十九名进士出身,点翰林院庶吉士。道光十六年(1836),散馆授翰林院编修。道光二十二年(1842),历任司经局洗马、右赞善、左赞善、日讲起居注官,南书房行走。

道光二十三年(1843),升翰林院侍讲。道光二十四年(1844),升太仆寺少卿。道光二十五年(1845),升光禄寺卿,改太常寺卿。道光二十六年(1846),改任山东学政。道光二十七年(1847年),升内阁学士。道光二十八年(1848),迁兵部右侍郎。丁忧去职,服满后补任原官。

咸丰元年(1851),历任署理吏部右侍郎、兵部右侍郎、户部右侍郎,兼管钱法堂事务,南书房行走。

咸丰二年(1852),署理经筵讲官。八月六日授江苏学政。太平天国袭江南,何桂清以江苏学政身份疏陈军事,抨击封疆大吏软弱,无所顾忌侃侃而谈,咸丰帝感到惊奇。咸丰三年(1853),任礼部左侍郎。

咸丰四年(1854),任吏部右侍郎,改仓场侍郎,九月二十一日升浙江巡抚。太平军攻陷江宁(今江苏南京),东南震动。安徽徽州、宁国是浙江屏障,何桂清驻兵黄池,扼守要冲,与浙江提督邓绍良击退太平军。

咸丰五年(1855),令道员徐荣攻黟县、石埭,太平军主力到达后徽勇败,徐荣战死。何桂清上疏主张安徽浙江互为唇齿,主客一心方有胜算。咸丰帝上谕令地方官吏不分畛域剿敌。安徽巡抚移驻庐州,徽、宁二郡暂由何桂清管辖。何桂清令徽州知府石景芬、副将魁龄等收复徽州府城及休宁,布防堵敌军来路。江西太平军侵入浙江,攻陷开化,进犯遂安,檄令邓绍良等夹攻,击退之,周天受、石景芬等收复黟县、石埭。何桂清奏请增补道员缺额,准石景芬任徽宁池太道;总兵豫祺战绩不佳,革职,以江长贵代;前侍郎张芾驻皖南团练,督办徽、宁防务,兼顾浙江衢州、严州。

咸丰六年(1856),檄令邓绍良、秦如虎、都兴阿等合攻宁国府,江长贵击败来袭的太平军,收宁国府城。朝廷嘉奖。好友杭州知府王有龄被通判徐征讦控。何桂清复奏有微词,被中央责问,以病请辞,慰留。年底两江总督怡良解职,文渊阁大学士彭蕴章举荐何桂清可胜任江督统筹军饷。

咸丰七年(1857)春,以二品顶戴署理两江总督,随即实授。桂清举荐王有龄任江苏布政使,负责军饷。以江宁将军和春负责军事、江南提督张国梁为帮办、前总督怡良为运馈。桂清奏陈方略称旨,上谕和春商酌。冬,攻克镇江,以办理军饷功加太子少保。

咸丰八年(1858)11月,会同东阁大学士桂良、吏部尚书花沙纳与英、法、美三国改订税则、通商章程:1.有限承认鸦片贸易。2.依《中英五口通商章程》在上海创建关税总局。3.进出口货物,一律按时价抽5%关税,洋货远销内地一律按时价抽2.5%子口税。4.各口税收划一办理,聘请英人李泰国帮办海关税务等。

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