秦始皇二十六年（前221年），今杭锦旗地区北属九原郡（郡治今包头市西），南属榆中郡。
秦末汉初，为匈奴占据。
西汉元朔二年（前127年），置朔方郡，治所朔方（今杭锦旗北境）。朔方郡辖县在今杭锦旗境置有朔方、呼遒（旗境东北）、修都（今锡尼镇西）、渠搜（东部都尉驻地，今旗境东北）等县。元封元年（前110年）冬，汉武帝出巡曾从云阳直到朔方。
东汉永和五年（140年），县治废，地属匈奴。
三国、西晋时期，今旗境属羌族政权统辖地。[12]
东晋十六国期间，今杭锦旗境先后为后赵（羯石氏）、前秦（氐苻氏）、后秦（羌姚氏）等所辖朔州地。
夏国龙升三年（409年），属夏（匈奴铁弗赫连氏）幽州辖境。
北魏神麚四年（431年），北魏取代夏统辖今鄂尔多斯地区，今旗境属北魏夏州。其西北部属沃野镇（治所一说在今磴口县河拐子古城，一说在今杭锦旗巴拉亥乡境）；其东北部属代名郡，治所呼遒（今旗东北境），辖呼遒、渠搜等县；其东南部属大成县（治所今旗东南）。
西魏大统十二年（546年），今旗境属沃野镇。
隋大业八年（612年），今旗境属五原郡九原县、永丰县辖地。
唐总章二年（669年），今旗境属丰州的九原、丰安等县辖地。元和十五年（820年），今旗境属丰州都防御使统辖地。
辽神册五年（920年），辽得丰州，今旗境北部地区为辽天德军辖区。
北宋初期，南部地区仍属宥州。
辽重熙七年（1038年），今旗境属西夏宥州。[13]
元至顺元年（1330年），今杭锦旗境基本上属甘肃行省兀剌海路辖地；南部属陕西行省延安路。
明朝初年，属东胜卫，天顺年间蒙古族入驻。正德五年（1510年），统属蒙古鄂尔多斯万户。
清顺治六年（1649年），编为鄂尔多斯右翼后旗，俗称杭锦旗（辖境相当于今杭锦旗北部、临河市大部、五原县和杭锦后旗各一部分地区），下设9参领区、42佐领，设札萨克世袭掌理旗务，驻鄂尔吉虎诺尔。乾隆五年（1740年），鄂尔多斯右翼后旗（杭锦旗）与阿拉善旗之间发生边境纠纷，清廷派员裁决，两旗以黄河为界，河西为阿拉善旗牧地，河东为鄂尔多斯右翼后旗牧地。清末时期，贻谷督办垦务大臣广放蒙地后，旗属黄河北岸牧地，大部成为垦区，属乌伊盟垦务局。光绪二十九年（1903年），设置五原厅，统领黄河北岸河套地区的行政事务。[14]