在新大陆殖民开始前，圣路易斯所处的地区是北美密西西比文化的中心，附近地区遍布着神殿与人工土丘，而其中最为有名的卡霍基亚土丘就与圣路易斯市沿密西西比河相望。这些土丘大多在后来的城市建设过程中被拆除。从17世纪下半叶起欧洲人的足迹就已到达圣路易斯一带。1764年，法国冒险家兼商人皮尔·莱克利德从新奥尔良来到圣路易斯的发祥地——密西西比河与密苏里河的汇流处，当时法兰西帝国日趋衰落，他抱着摆脱英国殖民者控制建立法国式的最后一座城市的愿望，在密西西比河西岸建立了初期的城市雏形。为了纪念法国国王圣路易斯九世，就将该地命名为圣路易斯。初期圣路易斯的居民大多为参与毛皮贸易的法国移民。该城于1770年被移交给西班牙，拿破仑即位后又回到法国手中，然而由于路易斯安那购地案，又旋即被转交给美国政府。 卡霍基亚土丘概念图
在19世纪初圣路易斯仍是个人口一千上下的边疆小镇。1803年美国联邦政府派遣路易斯和克拉克两位探险家勘探西部新近购得的领土时，两人从圣路易斯市启程，从而给该城带来了一定的名气。在接下来的整个19世纪里移民接踵而至，从初期的东海岸移民到世纪中叶的德国和爱尔兰移民再到世纪末的东欧和南欧移民，在美国内战后一些黑人也从美国南部来到圣路易斯城。城市人口因而飞速增长，1810年该城仅有1600名居民，然而到了1900年人口已达58万，为美国第四大城市，同时法国后裔占比也越来越少。1876年圣路易斯市从圣路易斯县脱离，正式建市并划定边界。早期圣路易斯经济主要依靠贸易，南北战争后，由于铁路的修建，交通和工商业迅速发展，圣路易斯市成为水陆交通的枢纽和向西部地区发展的重要基地。圣路易斯市经济腹地广大，交通和用水条件十分优越，附近地区又有丰富的煤、铁、石灰石和有色金属等自然资源，为近代工业发展提供了极为有利的条件。尤其是汽车制造业一度在全国处于领先地位，20世纪中期以后，降为仅次于底特律的美国第二大汽车制造中心。圣路易斯的名声在1904年达到高峰，这一年该城同时举办了“路易斯安那购地案”世博会和奥运会。 1904圣路易斯世博会
从1910年起大量黑人开始迁入圣路易斯，黑人在人口中的占比从1910年的6.0%上升到1960年的26.8%。