创始人宗喀巴出生于青海省湟中县，本名罗桑扎巴，他父亲名为鲁布木格和母亲名为香萨阿切。宗喀巴年满三岁时，正值噶玛噶举黑帽系第四世噶玛巴活佛·若贝多杰（1340-1383）赴北京途经宗喀地方，他随父母拜见噶玛巴活佛，噶玛巴授予宗喀巴近事戒，赐名贡嘎宁布。年满7岁时在噶当派寺庙夏琼寺出家，依顿珠仁钦学显教，对噶当派教义有了初步认识。年16岁（1372）他到卫藏地区学经，1373年他到智贡寺，在噶举派上师智贡仁波切座前学习。然后，他到贡唐学医，由那里去往第瓦坚寺，这是一座噶当派寺庙，也是顿珠仁钦上师曾在西藏研读佛学的寺院，宗喀巴在此求学有其特殊意义。他在该寺专门学习《慈氏五部》；两年之后（1375），宗喀巴赴萨迦寺拜高僧仁达瓦·雄努洛追（1349-1412）为师，系统学习《俱舍论》和《入中论》，仁达瓦对宗喀巴的佛学思想上产生了深远的影响。宗喀巴自22岁（1378）开始奔波于萨迦、贡塘、桑浦等佛学研修中心，参与各种辩论活动，以提高自己的思辨能力；27岁时（1383）在雅隆南杰寺，在慈成仁钦座前受了比丘戒。宗喀巴自30岁（1388）开始著书立说，相继撰写《波罗蜜多注释·善说金鬘》（1389年成书）、《菩提道次第广论》（1402年成书）、《密宗道次第广论》（1406年成书）、《中观广释》（1408年成书）等传世经典，构建了显密相结合的佛学体系，确立中观应承派在藏传佛教中的传承和权威，为创立此派奠定理论基础。
1409年藏历正月﹐宗喀巴在帕竹地方政权阐化王札巴坚赞（1374-1440）和内邬宗（今拉萨西郊柳梧区）宗本南卡桑布及其侄班觉桑布的支持下﹐在拉萨发起大祈愿法会，参加的各宗派僧人1万余人。法会后，宗喀巴又在帕竹地方政权属下贵族仁钦贝和仁钦伦布父子的资助下，在拉萨东北40余公里的卓日沃齐山建立甘丹寺，独树一派。宗喀巴以甘丹寺为基地，改革藏传佛教弊端，尤其倡导出家人严守佛教戒律。宗喀巴早在31岁时就以振兴佛教戒律为己任，头戴持律者的黄色僧帽，作为严守佛教戒律的标志。针对当时不少僧人轻视佛教教义教规，不注重“三藏”学习，只注重大师口诀，弃显宗而专修密宗等现象，他提倡出家人遵循先显后密次第，并要求僧人驻寺过纯粹的宗教生活，严禁娶妻生子参与世俗生活。最终宗喀巴以噶当派教义为立宗之本，中观应成派为思想见地，并综合各派学说，亲自修行实践为得道，建立了新的佛学体系，遂形成格鲁派，即善规派。
宗喀巴的弟子中，最著名的有贾曹杰·达玛仁钦（1364-1432）和克珠杰·格列贝桑（1385-1438）。甘丹“赤巴”法位，始于宗喀巴大师，后有贾曹杰继任而确立。宗喀巴大师圆寂时，法衣及头冠付与贾曹杰，便知道师意是在传位给他。于是杜增札巴坚赞和上座仁钦坚赞等诸大弟子，遂同声启请，贾曹杰乃领受灌顶，继登大雄狮子宝座。[1]贾曹杰接受上师临终的意愿，成为甘丹寺第二任“赤巴”，遂确立“赤巴”的法位制度。克珠杰继任第三任甘丹“赤巴”，不断健全寺院教育制度，后期此派建立班禅转世系统时，又被追认为第一世班禅。宗喀巴和贾曹杰﹑克珠杰被藏族佛教徒尊称为“师徒三尊”。1416年，宗喀巴命他的弟子嘉央却杰在拉萨西郊修建哲蚌寺；1418年，宗喀巴弟子强钦却杰在拉萨北郊建色拉寺。拉萨三大寺的建立奠定了格鲁派坚实的宗派发展基础。继三大寺后宗喀巴弟子根敦朱巴（1391-1474）于1447年在后藏日喀则创建扎什伦布寺。不久，堆·喜饶桑布在西部阿里创建达摩寺，麦·喜饶桑布在康区创建昌都寺。至此格鲁派在整个藏区建立了比较稳定的寺院组织机构，到16世纪初格鲁派已在整个藏族地区初具宗派实力和发展规模。此后格鲁派的达赖与班禅两转世系统均由清朝政府扶持确认，格鲁派成为西藏地方的执政教派，西藏政教合一制度进一步发展。格鲁派除西藏四大寺，尚有青海的塔尔寺、甘肃的拉卜楞寺一起称之为格鲁派六大寺院。格鲁派寺院共同的特点是严格遵循宗喀巴大师制定的学制，即先显后密的学修次第和循序渐进的学习程序。