芝加哥大学的前身是由美国浸信会建立的一所教会学校，该校与芝加哥大学同名，但在1886年由于财政问题而倒闭。[29] 而随着人口向西部迁移和工业发展，远离发达东海岸的美国中部急需一所一流大学以顺应发展，拥有远见卓识而乐善好施的美国石油大亨约翰·洛克菲勒憧憬这里会诞生一个与哈佛和耶鲁比肩的大学。1890年，洛克菲勒在原先倒闭的教会学校基础上开始重新筹建芝加哥大学。经过慎重考虑后，洛克菲勒选择年仅35岁的著名教育家威廉·哈珀（英文：Willian R. Harper）作为筹备芝加哥大学的助手，1891年7月1日，哈珀因为出色的工作被任命为首任校长。[29] [30]
芝加哥大学还未完全成形，哈珀便为该校制定了严格的教师和学生选拔标准。他希望要在极短的时间内建成“一所可以和东部的哈佛和耶鲁媲美的大学”，而要达到这个目的，必须“把所有的热情投入到无情的引进有才能的教师、学生和管理者中去”。为筹办芝加哥大学，哈珀发挥了他强大的鼓动力，说服了8位在任的大学校长和近20名的系主任辞职来芝加哥执教，这在教育史上是空前的，比如，他去当时著名的心理学研究中心克拉克大学访问，离开的时候“挖”走了三分之二的教师和一半的研究生。[31] [32] [30]
高涨的办学热情使得哈珀在一年半的时间里在芝加哥大学建立了一个总数为120人的研究和教师团队，修建了10栋楼；1891年，芝加哥大学出版社成立，并成为学校三大组成机构之一，对之后各个芝加哥学派的建立作出了较大贡献。[33] [34] 1892年10月1日，芝加哥大学正式开课。最初建立的学院有：商学院（1898年），法学院（1902年）和东方研究所等。到1894年，芝加哥大学已成为美国高等教育与研究的领袖之一。[35] 一座新的一流大学诞生了，如哈珀所言：“（这里）每片碎屑都是新的，却如苍山一般牢固”。而后，哈珀在芝加哥大学进行了一些改革，奠定了芝加哥大学在美国学术界的重要地位。哈珀受近代教育史上著名的“洪堡精神”（崇尚教学研究合一）的影响，结合了美国的人文学科大学与德国的研究型大学的优势办学，主张大学的目的是深入研究，大学生应该在地方社区完成大学的头两年基础课程以应付后两年的紧张学习——这一思想直接催生了几十年后覆盖全美的美国社区大学体系。在这种理念的驱使下，哈珀在课程上做了大胆创新，创立低年纪学生学院，全年不间断提供基础课程、不分寒暑假滚动式授课和学习，同时允许完成学业的学生在任意学年的任意时候毕业，然后进入“深入研究”阶段。