1956年，何伟出生于吉林长春一个普通工人家庭，中学时曾担任班级文艺宣传的小领导，并饰演话剧《风华正茂》中的赵春光[1] [10] 。
1974年，何伟考入长春歌舞团话剧队[1] [10] ，之后多年一直耕耘在话剧舞台上[10] 。1984年，在电影《高山下的花环》中饰演靳开来一角[1] ，他也凭借该角色同时获得第5届金鸡奖和第8届百花奖最佳男配角奖[1] 。次年，在电影《迷人的乐队》中，塑造了辛天喜具有个性色彩的形象，给人留下深刻印象[7] 。 共5张 在《高山下的花环》中饰演靳开来
1987年，何伟首次执导电视剧《中国缉毒警》[11] ；随后，调入西安电影制片厂[9] ；同年，在电影《古币风波》中饰演发现古币的工人肖明达[48] ；1988年与1989年，先后主演《神鹰喋血上海滩》《婚变情错》《金三角毒杀手》等影视剧[21] [20] 。1991年，与李羚、谢园联合主演的电视剧《上海一家人》播出，他在剧中饰演黑皮一角[22] 。1993年，与陈裕德、刘莉莉等人在第10届潍坊国际风筝会同台演出[5] 。
1994年，何伟执导的电视剧《大上海出租车》播出[23] ，该剧后来获全国电视剧“飞天奖”一等奖[24] ；9月，与金梦合作饰演舞台剧《奥赛罗》男女主角[2] 。1995年，其主演的电视剧《西部警察》在播出后引起较大反响[6] 。 何伟（中）在《西部警察》中饰演刑警队长杨立秋
1996年，主演由吴天明执导的14集电视连续剧《黑脸》[3] 。1998年，参演的电视剧《突围》播出[49] 。1999年6月，其执导的剧情片《胖墩夏令营》上映[12] 。次年，自编自导并主演的电视剧《天良》（又名《黑网》）播出[13] ，他在剧中饰演男主角王天成[47] 。2001年，执导的电视剧《婚姻的故事》《田教授家的28个房客》相继与观众见面[14] 。
2003年，何伟在高群书执导的电视剧《权利场》（又名《角力》）中[27] ，饰演反贪局局长，为演好这一角色，他曾在南京市玄武区法院深入生活，24小时跟玄武区检察院反贪局局长在一起[28] ；同年10月，参演的电视剧《大染坊》在央视一套晚间黄金时间播出[39] ，他在剧中饰演青岛元亨染厂董事长孙明祖[40] [44] 。 在《大染坊》中饰演孙明祖
2005年4月，何伟执导的电视剧《就赌这一次》播出[15] ；同年，执导纪录片《探索发现：未亡的恐龙》[16] 。次年，与刘晓庆联合主演电视剧《超临界》，剧中饰演三分厂厂长周本昌[50] 。2007年，由其自编自导的电影《战友无声》上映[17] 。2009年，主演的抗震题材电影《重归杜鹃》上映，片中饰演癌症晚期的华子天[51] 。2010年，在话剧《黑咖啡》中饰演大侦探波洛[38] 。2012年10月，参演的电视剧《苏东坡》播出，他在剧中饰演要求变法的王安石[19] [45] 。2013年，执导的电影《父子战争》上映[18] 。 《超临界》饰演周本昌