石器时代，就有先民在此活动。
夏，属梁州。
商、周之际，为庸国封地。
春秋时期，被秦、楚、巴三国分割。
战国时期，为秦、楚争夺之地。秦更元十三年（前312年），置汉中郡，安康属汉中郡。
西汉，袭秦制，仍属汉中郡，治所西城县（今安康市汉滨区）。东汉建武元年（25年），郡治移至南郑（今汉中市汉台区）。东汉建安二十一年（216年），曹魏攻占汉中，分郡东为西城郡。
三国时，先属魏，后归蜀，再属魏，魏文帝取“曹魏兴盛”之义，改西城郡为魏兴郡，治所西城县。
晋初，仍设魏兴郡，后又设晋昌郡，上庸郡，隶属荆州。晋太康元年（280年），为安置巴山一带流民，取“万年丰乐，安宁康泰”之意，在今石泉、汉阴设安康县。“安康”从此得名。
南北朝，先属南朝，后属北朝，州、郡、县改易升降错杂。
隋，设西城郡，属梁州。
唐，设金州汉阴郡，属山南西道，治所西城。
五代十国时，为前、后蜀统辖。
宋，设金州安康郡，部分属均州。
元，降金州为散州，属兴元路。
明前期，设金州。明万历十一年（1583年），洪水淹没州城，筑新城于城南赵台山下，改金州为兴安州。
清初，仍设兴安州。清乾隆四十七年（1782年），升州为兴安府。
辛亥革命后，废府设汉中道，后撤道。
民国二十四年（1935年），设陕西省第五行政区行政督察区。
中华人民共和国成立后，设陕甘宁边区安康分区。