清朝光绪11年（1885年），慈禧命醇亲王奕譞在此处开始营造仪銮殿，费用主要由各地海关关税中提取，光绪14年（1888年）落成。此后，仪銮殿成为慈禧日常起居之所，由于她才是清朝实际统治者，故仪銮殿也因而取代养心殿，成为清朝实际权力中心。
1900年，八国联军攻占燕京，仪銮殿被联军统帅，德国的瓦德西占用，成为联军指挥部，但在1901年4月18日，该殿因为瓦德西所雇中国厨师用火不当，起火焚毁，导致一名德国人丧生。但也有指责此火为德国人所为者。
1902年慈禧回都后，耗资500余万两白银对该殿加以重建，1908年，慈禧病逝于此。
1911年，中华民国成立后，大总统袁世凯将此楼改名为怀仁堂，并在此接见外宾、接受元旦朝贺。袁世凯死后，灵堂设于此处。其后黎元洪、徐世昌也沿用怀仁堂。曹锟就任总统后，将怀仁堂改为眷属居住场所。北洋政府结束后，怀仁堂长期闲置，成为当时北平市政府举办集体婚礼的场所。
开国大典之后，作为中国人民政治协商会议主会场的中南海怀仁堂交由政务院布置和管理，成为举办各种晚会的场所。当时大约十天半月就举办一次晚会，而京剧晚会占有很大比重。特别是1950到1952年，所有的著名京剧表演艺术家，几乎都到怀仁堂演出过：梅兰芳、程砚秋、谭富英、萧长华、马连良、周信芳、言慧珠、李少春、袁世海、张英杰（盖叫天）、裘盛戎、姜妙香、叶盛章、李多奎、张云溪、张春华、李和曾、马富禄、李宗义、云燕铭、高玉倩……他们以饱满的政治热情，严谨的创作态度，完成了一次次精彩的演出。
1955年9月27日下午五时，中华人民共和国授予中国人民解放军在中国人民革命战争时期有功人员勋章典礼，在北京怀仁堂隆重举行。 在主席台上的有：中华人民共和国主席毛泽东、副主席朱德、全国人民代表大会常务委员会委员长刘少奇，国务院总理周恩来。在主席台上的还有：全国人民代表大会常务委员会副委员长宋庆龄、林伯渠、李济深、沈钧儒、郭沫若、黄炎培、彭真、李维汉、陈叔通，国务院副总理陈云、彭德怀、邓小平、邓子恢、贺龙、陈毅、乌兰夫、李富春、李先念。 怀仁堂授军衔
全国人民代表大会常务委员会副委员长兼秘书长彭真宣读了中华人民共和国主席授予中国人民解放军军官至中华人民共和国元帅军衔的命令。毛泽东主席接着将中华人民共和国十大元帅的命令状授予朱德、彭德怀、林彪、刘伯承、贺龙、陈毅、罗荣桓、徐向前、聂荣臻、叶剑英。