“抑郁”一词来源于拉丁动词“deprimere”，意思是“压下去”。类似于人们现在所知的抑郁症症状的书面记载可以追溯到公元前二千年的美索不达米亚（Mesopotamia）。其中有一段文字描述了当一个人遭受了长时间的不幸后：
他躲在卧室，吓得浑身发抖，四肢虚弱到了极点。若他对神与国王怀有愤怒；若他时常惊恐万分，噩梦连连，昼夜难眠；若他（由于）缺少食物和饮水而虚弱；若他（在交谈时）忘记想说的话；那么，是（他的）神将愤怒降于他身上。
在这些文字中，抑郁症通常被认为是一种精神问题而非身体问题（可能是由恶魔附身引起的）。人们通常不会寻求医生的帮助，而是需要向牧师祈祷。
在古希腊，希波克拉底（Hippocrates）认为抑郁症由四种体液——黄胆汁、黑胆汁、粘液和血液——失衡引起，归因于脾脏中过量的黑胆汁。抑郁症这个词就源自古希腊词“melas”（黑色）和“kholé”（胆汁”）。抑郁症被在他的《格言》（Aphorisms）中描述为一种具有特定精神和身体症状的生理疾病，他将“长时间持续的恐惧和沮丧”描述为疾病的症状。希波克拉底的首选疗法是通过放血、沐浴、锻炼和饮食来调整情绪。
中国最早关于抑郁的记载在《黄帝内经》中，这部著作用了大量的篇幅来描述“忧”“悲”以及“不乐”等抑郁症的典型症状。汉朝，医圣张仲景在《金匮要略》中做出了“喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸”的症状形容。元朝，朱震亨在《丹溪心法》中将“郁”区分为气郁、湿郁、热郁、痰郁、血郁以及食郁。明朝，张介宾在《景岳全书》中，将“郁”定义为病，并将其细分为怒郁、思郁和忧郁三个亚型。
在20世纪60年代和70年代，躁狂抑郁症只是指一种情绪障碍（现在最常见的是双相情感障碍），与（单极）抑郁症有所区别。单极和双相这两个术语是由德国精神病学家卡尔·克莱斯特（Karl Kleist）创造的。20世纪也迎来了更加标准化的抑郁症诊断，也是目前的主流诊断标准。为了能够用与生理疾病类似的处理方法诊治精神疾病，心理学家和精神病学家于1952年编写了第一本《美国精神障碍诊断和统计手册》（American Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）。