约公元前4000年,今淮安市境域内就有人类活动的踪迹,形成“青莲岗文化”。
夏商周时期,今淮安市境域内为“淮夷”聚居地。春秋战国时期,今淮安地区交通便利,有“善道”通达南北,邗沟沟通江淮,且土地肥沃利于灌溉,故成为列强诸侯争夺的地区,先后为吴国、越国、楚国所有。
秦王政二十四年(前223年),推行郡县制,置四川郡、东海郡,今淮安市境分属以上两郡;始置淮阴县(治今淮阴区马头镇,时属东海郡)、盱眙县(治今盱眙县城东北)、东阳县(治今盱眙县马坝东南)。
西汉高祖五年(前202年),封韩信为楚王,今淮安属楚国。西汉高祖六年(前201年),夺韩信楚国,分原楚国为荆、楚二国,今淮安属荆国东阳郡。同年,贬韩信为淮阴侯,淮阴为韩信封邑;封刘缠为射阳侯,射阳为刘缠封邑。西汉初(约前200年),淮阴西南境置富陵县(今洪泽湖及洪泽、盱眙部分境域)。汉高祖十一年(前196年),废韩信淮阴侯国,置淮阴县。西汉惠帝三年(前192年),废刘缠射阳侯国,置射阳县。西汉元狩六年(前117年),置临淮郡,辖淮阴县、富陵县、射阳县、盱眙县、东阳县、淮浦县(治今涟水县西)。东汉建武十五年(39年),封皇子刘荆为山阳公,治白马湖北。东汉初年,并临淮郡入东海郡,并富陵县入淮阴县。东汉永平十五年(72年),析东海郡,原临淮郡故地立下邳国,今淮安市境大部属下邳国。东汉建安十一年(206年),改下邳国为下邳郡。东汉后期,东阳、射阳两县改属广陵郡。东汉末年,广陵郡移治射阳县。