邓州因隋代曾于此置邓州而得名。民国二年（1913年），改置邓县。1988年，改置邓州市，延续古封国“邓”之专名。
邓州，《山海经》和《史记》均有记载，根据邓州发现的八里岗仰韶文化遗址推断，在6400多年前便有人类生存。
夏、商、西周、春秋早期，诸侯国邓国的国都就在邓州，邓国还有一个附属国鄾国（在今襄阳市北）。[31]
楚文王十二年（前678年），楚国灭邓国，结束了邓国长达1274年的历史，随后楚国在今邓州城区穰城路一带取“禾实丰登”之义设置穰邑。怀王十七年（前312年），韩国袭楚国，夺取穰邑。
秦昭王十一年（前296年），秦国打败韩国，取穰，穰遂为秦地。昭王三十五年（前272年），设置南阳郡（治宛），邓州隶属之。
东汉建安二年（197年），曹操率大军发起宛城之战，围张绣于穰，邓州航运顺畅，湍河经新野汇白河入汉水再通长江。建安十三年（208年），曹操在穰城南郊开挖运粮河（今为小漕河），把邓州作为后方粮仓，为赤壁之战运粮草，供应前方作战。
北魏太和二十一年（497年），孝文帝从邓州区位、地理、物产等方面综合谋略，把南北朝以前一直设在汉水以南的荆州治所迁至穰，穰随之成为北魏的政治、经济、文化中心，为邓州历史上辖区最大的时期。