1679年他的第一部歌剧《无知的过错》演出成功。当时住在罗马的瑞典女皇克里斯蒂娜因此成为他的资助人，并聘他担任女皇私人剧院的指挥。斯卡拉蒂为剧院写了歌剧《真诚的爱情》（1680）和《庞贝大将》（1683）。1684—1702年任那不勒斯总督卡皮奥的宫廷乐长，创作了40多部歌剧，最著名的是《皮罗和黛梅特廖》（1694）和《十人团的垮台》（1697）。1703—1708年在罗马圣玛丽亚大教堂任乐长，为威尼斯狂欢节创作了《自由的凯歌》（1707）等。1709-1718年返回那不勒斯任圣渥诺弗列奥音乐学院院长，此后不断往来于那不勒斯与罗马两地。这时期的重要作品有歌剧《蒂格拉内》（1715）和喜歌剧《光荣的胜利》（1718）。
斯卡拉蒂是那不勒斯乐派歌剧的创始人，共写了115部歌剧、约700首康塔塔，以及清唱剧、弥撒曲、经文歌等，总计不下千余首。斯卡拉蒂的歌剧大都取材于生活喜剧与历史传说。他强调歌剧是用音乐表现的戏剧，反对威尼斯歌剧中那种浮华肤浅，充分发挥了音乐的抒情作用，声乐占绝对优势。他发展并固定了歌剧序曲、反始咏叹调、配伴奏的朗诵调等形式。他对半音音阶、和声、旋律、节奏的处理，乐队的编制，声乐的花腔等因素的运用，使他的歌剧具有鲜明的巴罗克风格。