《儒林外史》从元末明初写起（“楔子”），一直写到明万历四十四年（1616年，“幽榜”），前后历时约二百四十八年。正文从第二回开始，故事发生在明代成化末年，上距“楔子”约一百二十年；结束于第五十五回“四客”故事，此事发生在万历二十三年（1595年），下距“幽榜”二十一年。前后历经一个朝代的兴衰。
元朝末年浙江诸暨农家子弟王冕自学成才后，因不愿相与知县时仁和乡绅危素，避走山东济南卖画为生。半年后，黄河决堤，百姓流离，王冕乃回到故乡。不久，母亲病死。又隔了一年，天下大乱。吴王平方国珍，特去访问王冕，向他求教平天下之策。
数年后，吴王建国大明，礼部议定用四书、五经、八股文取士。由此，王冕预知“一代文人有厄”，乃及时避居会稽山中。
到了成化末年，山东兖州汶上县薛家集观音庵中办学堂，夏总甲推荐周进来教馆。周进为一老童生，先后受到秀才梅玖的嘲弄和举人王惠的白眼，感到无限屈辱。一年后又失却馆地，更是满腹怨嗟。随姊丈金有余去省城为商人记帐时去贡院游览[23] ，见到号板，怨愤至极，一头攮去，不省人事。后得商人资助捐监应试，先后中了举人、进士，做了御史，点了广东学道。他在主试南海、番禺两县童生时，识拔了五十四岁的老童生范进入学。
不久，范进又考取举人，但却喜极而疯，为丈人胡屠户一个嘴巴打醒。范母也因喜极而亡。在乡绅张静斋劝说之下，范进乃与他去房师、高要知县汤奉处打秋风。二人正在候见汤知县时，当地乡绅贡生严大位又前来识。严贡生因横行乡里，被告到县里。不料汤知县居然准了状，严贡生不得不避走省城。县里差人找到他的老弟监生严大育。严监生胆小怕事，找两位舅爷虞生王德、王仁来了结乃兄官司。不久，严监生妻王氏病重，又花了大量银子打点两位舅爷才将妾赵氏扶正，接着王氏病故。婚丧两事一共花了四五千两银子，严监生十分肉痛，气恼交加，宿疾发作，以致一病不起。此后，赵姨娘唯一的儿子又夭折，严贡生乃乘机谋夺乃弟家产，大兴讼事。