下游靶蛋白即反应调节因子，在所谓的接收区域有一个天冬氨酸保守基团，可以被HPK磷酸化。双组分信号传导在细菌及动物细胞以外的真核细胞中非常常见。典型的HPK是一个跨膜受体，包含氨基末端的胞外感受区和C末端的胞内信号区域；大部分HPK作为二聚体存在。它与磷酸化丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸残基的蛋白激酶相似度较低，但可能存在远亲的进化关系。已知有上千种基因编码HPK，对细菌的多种功能（包括趋化性和密度感应）以及真核生物激素介导下的进化过程有重要作用。该蛋白至少能分为11个亚家族，而在真核细胞中只存在一种，说明在这些生物中，横向基因迁移导致了双组分信号系统的产生。
细菌组氨酸蛋白激酶的催化结构域(catalytic domains)不同于丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸激酶，组氨酸激酶的结构域与n型拓扑异构酶旋转酶B(type I topoisomerase gyrase B)和伴侣蛋白Hsp90(chaperone Hsp90)的ATP酶结构域(ATPase domains)相似.推测这ills蛋白质中高度保守的谷氨酸残基参与ATP酶的催化机制，而在组氨酸激酶活性中心没有发现谷氨酸.以上结构特点可以解释为什么这个超家族的成员中有些有激酶的功能，而有些有ATP酶的功能. HPK的主要功能是催化ATP依赖的自身磷酸化反应，使二聚体结构域特异的His残基磷酸化，进而作为磷酸供体使RR蛋白的Asp残基磷酸化.
此外，HPK还能使与其相关联的RR蛋白表现出磷酸酶活性，通过使RR蛋白去磷酸化，可作为调节细胞内磷酸化的RR蛋白水平的另外一种途径。尽 管 没 有证据表明脊椎动物中存在二组分系统，但关于脊椎动物组氨酸磷酸化的报道却屡见不鲜.对哺乳动物磷酸组氨酸的描述始于20世纪60年代.继之发现了大鼠核蛋白激酶可以使组蛋白H(histone H4)的组氨酸残基磷酸化[141.20世纪90年代，分别在研究p36和p38蛋白的过程中发现，这两个可能相同的蛋白质都在Ras蛋白和鸟PA吟核普酸存在时被磷酸化，并且磷酸化发生在组氨酸残基上。