副开森夫妇，信奉“社会福音”(The Social Gospel)，在自由主义神学的感召下，到中国。
先在江苏镇江学习汉语，1887年到南京，在估衣廊居所办校开课。
1888年，美国美以美会创办汇文书院（The Nanking University），受傅罗（Flower）之邀出任院长（president）。汇文书院，教职主要来自美国，书院设博物院、医学馆、圣道馆，并设附属中学；后于1910年与宏育书院合并为金陵大学。
1896年，李鸿章幕下重臣盛宣怀，在上海创建南洋公学，受聘出任监院之职，参与创建工作；翌年辞汇文书院校长之职，出任南洋公学监院（president，校长），直至1902年。
初，致力校舍建设、设备选定、课程设置、教师聘用，并亲手设计，该校最早的两幢建筑物，中院和上院；南洋公学后改为南洋大学、交通大学。
与汇文书院不同，南洋公学为中国人自办的学校，故聘用了许多著名的中国学者任职任教，如吴稚晖、钮永建、章太炎、蔡元培、张元济等；借此扩展了与中国学人及士绅的交往。
1899年，办《新闻报》。
1898年，受聘为两江总督刘坤一幕僚。
1900年，兼任湖广总督张之洞幕僚，参与策划东南互保。
1902年，参与修订中国对日、对美条约。
1908年，到北京任邮传部顾问。
曾出任华洋义赈会会长，1910年中原大旱，募得赈灾金约100万美元，被清廷封赐为二品顶戴。
1921年，奉派作为中国代表团成员与顾问，参加以遏制日本在华扩张为重要议题的华盛顿会议。
1938年10月，副开森夫人在北平居所病故。
1943年，副开森被日本遣送回美国。
1945年，在波士顿去世。
副开森在华57年，对中国社会，颇具影响，对中西文化交流，卓有贡献。
副开森对中国文化兴趣浓烈，能说一口极流利的南京话，特别热衷，鉴别与收藏中国古董字画。
后居北京，专门研究中国文化，且著书立说，专论中国艺术品和古代文物。
一生收藏许多中国文物珍品。部分收藏品，陈列于纽约大都会博物馆。
1934年，捐赠家中数十年全部收藏品，给金陵大学。
1952年，金陵大学和南京大学合并，陈列于南京大学考古与艺术博物馆。
上海法租界，曾有一条马路，以他的名字命名为副开森路（今武康路）。