敦煌古称“三危”，至今敦煌市城东南有三个巍峨奇特的山峰，就是古代的三危，今仍称三危山。春秋时期敦煌称瓜州，以地产美瓜而得名。“敦煌”一词最早见于《史记·大宛列传》，东汉应劭在《汉书》卷二八下《地理志》下“敦煌郡”条的注释中解释“敦，大也；煌，盛也”，取盛大辉煌之意。[8][103] 这其实主要反映了汉代敦煌的兴盛及其在中西交通中的重要地位。“敦煌”在《史记》《汉书》中已经有了“敦煌”“焞煌”和“燉煌”三种写法。有学者认为，有火字旁的“燉”是正体字，“焞”是其异体字，无火字旁的“敦”为俗体字。[102]
西汉武帝元鼎六年（公元前111年）设置敦煌郡，后又改为敦德郡、敦煌郡、敦煌镇、瓜州、沙州卫等名称。前凉时将敦煌、晋昌、高昌三郡和西域都护、戊己校尉、玉门大护军三营合设沙州。唐武德五年（622年）更名为西沙州，贞观七年（633年）再改为沙州。明永乐三年（1405年）改为沙州卫，到清雍正元年（1723年）设沙州所，旋升为沙州卫。至乾隆二十五年（1760年）改为敦煌县。[8][103]
在距今约4000年前舜禹时的上古时期，敦煌地区就有人类的先民在这里繁衍生息。据《尚书》记载，舜“窜三苗于三危”，成为敦煌历史上最早的居民。夏、商时期，玉门火烧沟文化类型的羌、戎等民族在这里居住。春秋时有月氏、乌孙游牧民族在此驻牧。进入战国，月氏逐渐强大，赶走乌孙，成为敦煌的新主人。[8]
秦汉之际，匈奴崛起呑并月氏，敦煌为匈奴占据。至西汉武帝时，经过反击匈奴的战争，迫使匈奴“远循”，河西地区归入汉朝版图。张骞通西域的“凿空”之行，从此开通丝绸之路，汉武帝元鼎六年（公元前111年）设置敦煌郡。三国时曹魏政权仍置敦煌郡，东晋时期，晋室南迁，敦煌脱离中原管辖。进入十六国历史时期，前凉时将敦煌、晋昌、高昌三郡和西域都护、戊己校尉、玉门大护军三营合设沙州。公元400年（东晋隆安四年），李暠在敦煌郡称“凉公”，建西凉国，初定都敦煌。北魏初（439年）置敦煌镇，至晚在延昌年间（512-515年）置瓜州，敦煌均为治所。[8]