最早占有中亚地区的是伊朗游牧民族，他们在公元前1000年左右由今属哈萨克斯坦的北部草原地带向南迁徙。这些游牧民族操伊朗方言，在中亚定居下来，并且在河流附近地区建立了灌溉系统。在这时期，布哈拉、撒马尔罕等城市逐渐形成，成为统治与文化中心。
公元前第5世纪，巴克特里亚、粟特、吐火罗等国家控制此一地区。当中国人开始与西方进行丝绸贸易之际，这些伊朗人城市占有地利之便而成为贸易中心。粟特人利用位于今乌兹别克斯坦境内河中省份，甚至延伸至中国新疆维吾尔自治区的一些城市与聚居地网络，很快成为这些伊朗商人中最富有的一群。因为这些后来称为丝绸之路的贸易，布哈拉与撒马尔罕终于成为极为富裕的城市，而河中也成为古代最有影响力与权力的波斯省份之一。
河中地区的富裕，经常引起来自北方欧亚大草原以及中国封建王朝的入侵。许多地区性的战争在粟特与其他河中地区国家之间展开，而波斯与中国也经常在此地区发生冲突。公元前328年，亚历山大大帝将此地纳入他的马其顿帝国管辖之内。
在同一时期，此地区也是重要的文化与宗教中心。直到公元一世纪，琐罗亚斯德教（中国称为祆教）是当地最占优势的宗教，但是佛教、摩尼教与基督教也吸引很多追随者。
公元7世纪中期以后，穆斯林阿拉伯人开始征讨河中地区，直到8世纪中期才完成。他们带来新的宗教，而且兴盛至今。最初阿拉伯人只是在征讨波斯时，偶而侵扰河中地区而已。