早在1550年（天文19年），当地就已经有了发现铜矿的说法。
1610年（庆长15年），当地两名百姓发现了矿床，此后足尾铜山便作为江户幕府直辖矿山，正式地进行开采。由于幕府随后便在足尾设立专门的矿山管理机构“铸钱座”，使得足尾铜山得到了极大地发展。江户时代通用的货币宽永通宝即是使用足尾铜山出产的铜所铸造。在江户时代，足尾铜山鼎盛时期的产铜量达到一年1200吨左右。但此后，铜矿产量出现明显下降，到江户时代末期，足尾矿山已接近闭山停产的状态。当1871年（明治4年），明治政府准备将足尾铜山转为私营化时，其年产量已经降为150吨左右。 足尾铜山选矿场
在大多数人都对足尾铜山的未来发展持悲观态度之际，古河市兵卫于1877年（明治10年）接手经营足尾铜山，并在此后几年间就取得了很大成果。由于采用了当时日益成熟的探矿技术，在1881年（明治14年）之后又陆续发现了新的矿脉。在古河市兵卫于1903年（明治38年）去世后，足尾铜山转由古河矿业会社继续经营，并在当时明治政府施行的富国强兵政策背景下，得到了长足的发展。 古河市兵卫
然而在足尾铜山快速发展的同时，矿山附近的环境也受到了极大地破坏。大量树木作为燃料、坑木而被采伐。铜矿精炼厂所产生的大量废气、污水也未经处理直接排放。特别是含有大量含铜化合物的污水直接流入发源于足尾山区的渡良濑川，对渡良濑川及其流域地区的生态环境造成巨大的损害。这一环境问题后来在议员田中正造的呼吁下得到了日本全国的广泛重视，此即日本最初的环境公害问题——“足尾矿毒事件”。2014年1月上映的日本电视剧《来自足尾的女人》即是取材于此事件。
1879年，渡良濑川流域已经开始出现足尾铜山矿毒的为害，当时人们还不知什么叫公害。原枥木县议会议长、众议院议员田中正造从50岁（1890年）起，放下一切，全身心投入反矿毒斗争。他带领当地群众和资本家斗，和政府斗，和贪官污吏斗，一直斗到才73岁（1912年）去世。
全长110公里的渡良濑川发源于日光中禅寺湖附近的足尾山。它流经枥木、群马、埼玉三县，在埼玉和利根川汇合。两三年一次的洪水等于给关东平原施了一次上好的肥料。因此，这一带播种后不要管，等着秋收即可，使本来的鱼米之乡更加富庶。
1879年一次大雨过后，渡良濑川的河水突然变成了青白色，成千上万条鱼都翻白漂了上来；次年，鳗鱼也从上游半死不活地被冲了下来。不仅如此，洪水流经的土地上寸草不生了，人的脚在洪水里泡过后，脚趾丫红肿。稻苗长到十几厘米便停止了生长。人们断定这都是上游足尾铜山排出的矿毒，但可惜没有任何证据。又过了几年，洪水再发，洪水把沿岸的90个村庄变成了泥海，洪水流过的田地里，庄稼全部枯死，再撒种根本不发芽了。灾难还不止这些，农家的牲畜一批批地死掉，病人也大量增加，惨状是越演越烈了。