陈美琪的母亲是个老派潮汕人，重男轻女。她们家七个兄弟姐妹，她排行老六。她生下来没多久就被送去了尼姑庵，在尼姑庵度过了她童年的大部分时光。后来，虽然被二姐带回家，但那种陌生感并未因此消散，最终她又被送到了孤儿院。年幼时，陈美琪的梦想是学芭蕾，但家里没条件。唯一和演戏能搭上点关系的就是，那些年她常去戏院蹭电影看。童年的经历让她始终无法与原生家庭和解，对原生家庭的陌生感几乎贯穿了她的前半生，直到多年后投身公益，才慢慢解开心结[44] 。
陈美琪16岁考进了TVB艺员训练班[16] ，早期以跑龙套为主。1978年，在个人第一部TVB116集长篇电视剧《强人》中担当主角。[16] [47] 迅速的成名，让她收获了爱情，却又遭遇了婚姻的不幸。 经历了几年的休整期后，再次重回观众视野时，陈美琪已经手握工商管理硕士学位，并学会了英语、法语、日语等多国语言，还能为电视剧插曲填词唱歌，成了TVB的红人[16] 。回归后的第一部作品，就是与梁朝伟、吴岱融合作的电视剧《绝代双骄》[16] 。1988年6月13日，《绝代双骄》播出，饰演冷傲的移花宫主，白衣飘飘的形象让人难忘[1] 。次年，出演的武侠片《连城诀》播出[28] 。同年11月12日，出演的TVB单元剧《帝女情未了》播出，在剧中饰演Maggie[35] 。