距今5000多年前，溧阳境内即有先民活动。[73]
吴王寿梦元年（前585年），建立吴国。溧阳属吴，此时就有溧阳之名。明《弘治溧阳县志》：“溧阳，吴越时曰固城，曰平陵，秦置溧阳县，历代遂沿其名。”溧阳自秦时建县（前221年）的2200多年以来，建置沿革多次发生重大变化，县城也随之一迁再迁。
秦始皇二十四年（前223年），灭楚后当属秦，其后二年（前221年），秦王称帝，分天下为郡、县，溧阳之为县，境域含今溧阳、高淳与溧水东南部，属会稽郡。楚汉之际，分置彰郡后，溧阳亦随之属彰郡。
西汉元封二年（109年），更名丹阳，县也随之转属丹阳郡，县治在今南渡镇旧县村。东汉建安元年（196年），孙策分溧阳县置永平县，上隶扬州丹阳郡。建安二十五年（220年），孙权丹阳郡治于建业县（今南京），此后的丹阳郡，作为统县政区，为今地级南京市最初的前身，溧阳随属。
孙吴黄武元年（222年），废溧阳县建置，以其地一部分辟为屯田，设屯田都尉，招流民在毗陵屯田垦荒，发展经济。；另一部分分置永平县。县治在今天目湖镇古县村。溧阳屯田都尉与永平县仍属丹阳郡，郡治建业。赤乌年间（238—250年），吴国设立名为典农校尉的军事性行政机构，溧阳县属丹阳郡。
西晋太康元年（280年），司马炎灭吴，改永平为永世县，废溧阳屯田都尉，复置溧阳县。永世、溧阳同属丹阳郡，郡治建业。永兴元年（304年），又将永世县置平陵县，县治平陵城，即今南渡镇古城村。永世、平陵俱属义兴郡，郡治在阳羡。永世县治仍旧。
南朝宋文帝元嘉九年（432年），废平陵县，其地分属溧阳、永世二县，俱属丹阳尹。尹治建康。南齐、梁、陈时，溧阳、永世二县，仍属丹阳郡。郡治建康。
隋开皇九年（589年），析溧阳西北境置溧水县，开皇十八年（598年），改溧阳为溧水县，属蒋州，州治在石头城。大业三年（607年），永世县并入溧阳县，属蒋州。