元代，仍以海河为界，分属二县，海河以南为清州靖海县。延佑三年（1316），改直沽寨为海津镇。
明洪武初年，靖海更名静海县。洪武八年（1375），改属北平府。永乐元年~永乐二年（1403~1404），静海县属北直隶河间府。永乐十九年（1421），分属静海县、天津县，隶京师河间府。
清顺治九年（1652年），分属静海县、天津县，隶直隶省河间府。雍正三年（1725年），属直隶省天津州静海县。雍正九年（1731年），分属静海县、天津县，隶直隶省天津府。光绪二十八年（1902年），直隶总督衙门迁津。以金钢桥为界，分为南、北两段，天津县南段辖金钢桥以南之城厢及附近地区，北段隶属静海县。光绪三十一年（1905年），改南、北段巡警局为东、西、南、北、中5个区，均设警察署，区境属天津县南区、东区。
民国2年（1913年），裁府留县，隶直隶省。民国17年（1928），将天津县中心地区定为天津特别市，辖4个特别区、5大警区和租界地。四乡为天津县属河北，区境属天津县一区、二区。民国27年（1938年），改划为9个行政区、3个特别区和租界地，区境属天津特别市一、二、六、九区和天津县。1945年，日本投降，国民政府接收天津，全市划为10个区，区境属天津县第七区。
1947年8月，天津市将第七区部分辖域划出，增辟天津市第十一区。
1952年10月10日，第十一区更名为第七区。将原十一区所辖的大寺西、达摩庵、长生巷、会友轩4个公安派出所划归新二区。将李七庄、王顶堤、凌庄子3个农业行政村划归天津县，原天津县所属的西营门外村划入七区。
1956年，第七区改称南开区。
1966年，南开区更名为东方红区。
1968年，恢复南开区名称。[2]
1958年9月，原西郊区（西青区）所属的大稍直口、杨庄子、中北斜、李楼、西佛寺、张家窝、郭村、辛院、大任庄、大芦北口、李七庄、王顶堤12个乡、47个农业社划入南开区。
1960年1月，杨柳青公社划入。7月4日，线河村划入。7月9日，红桥区所属刘家房子、杨家咀、刘家码头、李家房子、隐贤村划入。10月，南开区所属的卫南公社（王顶堤管区除外）和津西公社的郭村、张家窝及杨柳青的小甸3个管理区划归和平区，和平区所属的古楼西、东北角、东南角3个公社划入南开区。