春秋，属吴国。战国，吴亡属越国，后越亡属楚，楚亡属秦。
秦始皇二十六年（前221年），置东阳县，属东海郡。
西汉，东阳先后隶属东阳郡、临淮郡。高祖六年（前201年），东阳县以东地方设射阳侯国。惠帝三年（前192年），射阳侯国除，改为射阳县。后于东阳县、射阳县之间设平安县，王莽新朝（9一23年），改射阳县为监淮亭，改平安县为杜乡县，东阳县如故。东汉初期，恢复射阳县、平安县原名。东阳县、射阳县、平安县均属广陵郡。东汉后期，因兵爽及自然灾害，东阳县、射阳县、平安县俱废。
三国，宝应地域先属魏，后属吴。
西晋太康元年（280年），复置东阳县、射阳县。东阳县隶属临淮郡，射阳县隶属广陵郡。东晋义熙七年（411年），原东阳县、射阳县境地划入山阳县，隶属山阳郡。南齐永明二年（484年），原东阳县、射阳县之地设太清县、永阳县、安宜县、丰国县，隶属阳平郡。安宜县因县治临安宜溪而得县名。北周大象元年（579年），析安宜县西北境置石鳖县。安宜县、石鳖县分别隶属东莞郡、阳平郡。
隋开皇三年（583年），撤销石鳖县，并入安宜县。先后隶属吴州、江都郡。
唐上元三年（762年），境内获八宝上献朝廷，上元三年改为宝应元年，安宜县更名宝应县。
唐、五代十国、北宋，隶属楚州。南宋宝庆三年（1227年），升宝应县为宝应州，领宝应县、盐城县、山阳县、淮阴县。宋末，升宝应州为宝应军。
元至元十六年（1279年），改宝应军为安宜府，宝应县隶安宜府。至元二十年（1283年），废安宜府，改隶高邮府。
明朝，隶高邮州。
清朝乾隆年间，改属扬州府。
民国期间，先后属江苏省淮扬道、江苏省第五行政督察区、江苏省第六行政督察区、江苏省第七行政督察区。抗日战争解放战争时期，于宝应湖西、临（泽）北地区、运河以东设宝应县民主政府，先后隶属苏中第一行政区、苏皖边区第二行政区。