正德二年八月初十日（1507年9月16日），朱厚熜出生于湖广安陆（今湖北省钟祥市）的兴王府。[1] 他的父亲朱祐杬是明宪宗第四子，朱厚熜是兴献王朱祐杬次子。兴王朱祐杬于成化二十三年七月十一日（1487年7月30日）受封兴王。朱厚熜的母亲蒋氏是北京中兵马指挥使（追封玉田伯）蒋斅的女儿。弘治五年（1492年），孝宗朱祐樘将蒋氏御赐给兴王朱祐杬当王妃，并为他主持了大婚。[4] 弘治七年九月十八日（1494年10月16日），兴王朱祐杬夫妇就藩湖广安陆州（今湖北省钟祥市）。弘治十三年（1500年），朱祐杬长子朱厚熙出生，但五日后即殇。
朱厚熜幼时就聪敏过人，他父亲教他读诗几次后就能准确背诵。稍大以后在父亲的指导下学习古籍，通《孝经》《大学》及修身齐家治国之道。不仅如此，他父亲还让他参加王府的祭祀和典礼，因此他很小的时候便熟悉了各种礼仪和规范。
正德十四年六月十七日（1519年7月13日），朱祐杬薨，享年四十四岁，得谥“献”，称兴献王，以亲王规制葬于钟祥市东北的松林山（嘉靖十年敕封为纯德山）。[5] 年仅十二岁的朱厚熜在长史袁宗皋的辅佐下，以兴王世子的身份接管王府。[2]
正德十六年三月十四日（1521年4月20日），明武宗驾崩。由于明武宗没有子嗣，在其弥留之际，首辅杨廷和预料到之后的继承人问题，他援引《皇明祖训》中“兄终弟及”的原则，在武宗驾崩后当天，杨廷和让司礼监请太后懿旨，正式宣布朱厚熜为皇帝继承人。[6]
正德十六年三月十六（1521年4月22日），朝廷遣太监谷大用、韦彬、张锦、大学士梁储、定国公徐光祚、驸马都尉崔元、礼部尚书毛澄奉内阁拟定的明武宗遗诏前往安陆兴王邸迎朱厚熜。[3] 朱厚熜以兴王的身份接见了使团并接受了太后的诏书，在王府接受诸臣行礼，随后同使团前往京师。在朱厚熜及使团到达北京城外的良乡时，双方发生了第一轮冲突。礼臣建议朱厚熜尊孝宗为皇考，改称兴献王为皇叔父，援引北宋程颐议濮王礼的先例向朱厚熜进言，朱厚熜不允。[7] 根据朝廷礼官建议，请朱厚熜以皇太子的礼仪继承皇位。但朱厚熜并不接受，他对其右长史袁宗皋说：“遗诏以我嗣皇帝位，非皇子也。”大学士杨廷和等请求朱厚熜听从礼臣所出具的礼仪，由东安门入居文华殿，择日登极，朱厚熜不同意。双方互不妥协，最后由皇太后令群臣上笺劝进，朱厚熜在郊外受笺，从大明门入，随即在奉天殿即位。[8] 明世宗入京后，初拟定年号为“绍治”，世宗未用，拟定年号为“嘉靖”。 明世宗坐像轴