大阪城全貌
1496年（明应5年），日本佛教一向宗（净土真宗）本愿寺派第8代法主莲如建立了大坂御坊并将其作为山科本愿寺的别院，这便是石山本愿寺的起源。莲如所著的文章中记录了这些内容，这也是首次出现“大坂”这一地名最早的文献[6] 。
1532年（天文元年），山科本愿寺被卷入了战国时代的纷争中被烧毁，出逃的第10代法主证如在次年将大坂御坊作为了本愿寺（既石山本愿寺）。石山本愿寺进行了城池，屏障，土垒等武装加固，还成功防住了战国武将细川晴元的进攻，成为了易守难攻的城池。后来，又发展出了寺内的市井街区，在第11代法主显如的时代，石山本愿寺进入了巅峰期[6] 。对织田信长统一天下的野心报以最强烈抵抗的是一向宗（浄土真宗）本愿寺派的门徒集团，其总本山就是支持法主显如的石山本愿寺[6] 。
1570年（元龟元年）起，作为持续了11年的长期战争结果，织田信长终于成功在1580年（天正8年）将显如从本愿寺清除，但是堂塔伽蓝却全部烧毁。在《信长记》中记载了“本来大坂就几乎处在日本最有利的位置”这一段内容，信长虽然倒在了本能寺之变中，但是不难想象他曾经希望在大坂这里筑城[6] 。
1583年（天正11年），丰臣秀吉在石山本愿寺的原址上建造大坂城，以一年半左右的时间完成了主城（本丸）的修建[7] [8] 。此后的15年间，直到秀吉病逝前，仍持续不断地进行着第二、第三（圈）城池（二之丸及三之丸）等副城的建造[7] ，以及多重护城河（水堀）和运河等防御设施的建造。建城的同时，还进行着城外街区的建设，丰臣时代的大坂成为了近代城外街区的先驱[7] 。 丰臣时期大坂图屏风上绘制的大坂城中的热闹景象
1598年（庆长3年），丰臣秀吉病逝[7] 。
1600年（庆长5年），在关原合战中，德川家康击败了石田三成[7] ，奉德川家康之命，以赏赐的形式对东军进行领地的分配，其结果中，虽然丰臣氏从220万石的大大名降为了摂河泉65万7千400石的一大名，但是其留下的儿子丰臣秀赖依然住进了大坂城。
1603年（庆长8年），虽然德川家康已经掌权了江户幕府，但是丰臣家在德川幕府成立后依然没有放弃称霸天下的梦想，与德川家一直持续着紧张的关系状态[7] 。
1614年（庆长19年），德川家和丰臣家矛盾激烈化，德川家康以丰臣秀赖在京都东山重新修建方广寺大佛殿的钟铭为借口，率大军包围了大坂城，发起了战争，史称大坂冬之阵[7] 。约10万军势的丰臣军队里面有大半是浪人武士的身份聚集而来的，虽然欠缺统治力，但是依然坚持防守了下来，德川方20万军势无法攻入大阪城的总城池，秀吉建造的大坂城易守难攻。但是最终，作为讲和条件，德川家提出条件要求拆毁大坂城的总城城墙、第二围墙、第三围墙，使大坂城几乎变成了裸城[7] 。丰臣家虽然一时接受了这个屈辱的条件，但后来毁约重新开挖水堀建城。