显微镜技术的突破性发展为有丝分裂现象的发现提供了关键的研究工具，标志着细胞分裂机制研究的开端。1841年，罗伯特（Robert Remak）通过对鸡胚胎有核红细胞的系统观察，首次完整记录了细胞核分裂产生两个子细胞核的全过程，[12] 这一开创性发现不仅为细胞分裂理论提供了直接的实验证据，更确立了细胞核在分裂过程中的核心地位，为后续有丝分裂机制的深入研究奠定了坚实基础。[6]
1842年，卡尔一魏海姆（Karl Wilhelm Von Nageli）发现在分裂过程中，百合和紫露草的细胞核被一些微结构所替代，这些微结构极其微小，且存在时间很短。[6] 1848年，霍夫迈斯特（W.Hofmeister）通过碘液染色证实了卡尔提到的微结构（后被命名为染色体）的存在，[12] 并在1849年出版的专著中详细记录了在紫露草、西蕃莲科和松树中观察到的有丝分裂过程。[6] 1871年，柯瓦莱夫斯基（Kowalevski Alexander）通过研究线虫及其他节肢动物的胚胎发育过程，绘制了动物细胞纺锤体和染色体在有丝分裂后期的结构图。1875年，苏黎世病理研究所教授冯·韦特斯基首次详细地记录了在分裂前期细胞核的结构变化。[6]
1877年，费莱明（W. Flemming）首次提出染色体"纵向分裂"假说并在1879年尝试将有丝分裂划分为8个阶段，虽因阶段界限模糊未被采纳，但为后续研究奠定了基础；1880年，施特拉斯布格（E. Strasburger）在《细胞的形成和分裂》中首次论证了动植物有丝分裂过程的高度统一性，1882年，费莱明发表的《细胞成分、细胞核和细胞分裂》系统阐述了动物细胞有丝分裂机制；在术语体系的构建上，施特拉斯布格于1884年首次使用'prophase'（前期）、'cmetaphase'（中期）和'anaphase'（后期）来描述分裂过程的不同阶段，1894年，海登汉（R. Heidenhain）团队补充'telophase'（分裂末期）概念，由此确立四期划分法；1913年伦德（H. Lundegårdh）引入'interphase'（分裂间期）概念，最终形成包含分裂间期和分裂期的完整有丝分裂周期理论框架，这一系列重要发现使人类对细胞分裂过程的认识产生了质的飞跃。[6]