1924年，管文蔚在江苏省立第三师范学校初见革命先驱恽代英，第一次知道什么是“帝国主义”“平均地权”，被引导走向革命道路。五卅运动中，管文蔚接触到共产党与工人。1926年，管文蔚经组织派遣到无锡发动和组织学生罢课、工人罢工，破坏铁路阻滞军阀运兵。1927年“四一二”反革命逆流后，管文蔚回到丹阳参加重整党的队伍，并担任丹阳临时县委常委、县农民协会副会长，发动广大农民反对国民党反动派的倒行逆施。同年，担任丹阳县委书记，领导了丹阳农民秋收暴动。1928年7月，管文蔚指导建立了中共镇江县委。此后，他历任常州县委书记、苏常特委巡视员、金坛县委书记、无锡县委书记等职。1930年4月，管文蔚配合上海总同盟在无锡组织罢工时，被国民党反动派逮捕入狱，在敌人的酷刑下仍坚持斗争，带头绝食反抗狱中黑暗行径，被视为“不易控制的政治犯”。1937年保释出狱。[4]
抗日战争全面爆发后，管文蔚与两个弟弟管文彬、管寒涛首先在家乡组织起丹阳地区第一个抗日自卫团——倪山自卫团。1938年2月，丹阳抗日自卫总团成立，管文蔚任总团长，人员发展到2.5万余人，基干队伍2000余人，枪千余支，成为苏浙晥地区成立最早、规模最大、实力最强的一支民众抗日武装，为新四军在苏南站稳脚跟向东向北发展起到了重要作用。[3][4]
1938年7月下旬，丹阳抗日自卫总团改为丹阳人民抗日游击纵队，管文蔚为司令员。9月中旬，管文蔚任新四军挺进纵队司令员。1939年4月初，管文蔚带领部队打下了长江中的扬中县城及其他集镇，为新四军向北发展架起了“跳板”和“桥头堡”。
1939年10月底，叶飞率领的“江抗”部队与新四军挺进纵队合编，管文蔚任挺纵司令员。他奉命率部北上，在陈毅、粟裕领导下，投入到开辟苏中抗日根据地的斗争。1940年5月，日军对我根据地进行大“扫荡”，挺纵在反击日伪军1000余人的进攻后，主力进驻泰州附近的郭村休整。郭村是国民党鲁苏皖边区游击总指挥部李明扬、李长江的地盘，6月28日，李长江重兵包围进攻3天。挺纵被迫自卫反击，取得胜利。战后，为争取李明扬、李长江部团结抗日，管文蔚将俘虏全部释放，并归还了其部分枪械。
1940年8月，管文蔚担任通如靖泰临时行政委员会主任，1941年3月，担任苏北区行政委员会主任，次年4月任苏中行署主任。他全力投入苏中抗日根据地的建设，领导了财经、保安、司法、文教等各方面的行政工作，同时进行了卓有成效的统战工作、群众工作，为抗日根据地的创建、发展和巩固作出了贡献。